Posto all'incrocio di due delle vie principali di Barletta, corso Cavour e corso Vittorio Emanuele, il complesso di San Domenico costituisce una delle emergenze monumentali più importanti della città. La costruzione dell'edificio si deve all'ordine monastico cavalleresco dei Templari.
Dopo le distruzioni del 1528 il complesso passò ai Domenicani che lo intitolarono a San Domenico, anche se si continuò per molto ancora ad usare il vecchio nome templare. Nel 1661 l'ordine decise che quella di Barletta sarebbe divenuta una delle sedi più importanti in Puglia e così fu iniziata la costruzione dell'attuale grande convento.
Soppresso il convento nel 1806, l'edificio ha cambiato più volte destinazione. Oggi ospita laboratori di restauro di opere d'arte, una scuola di formazione per restauratori, ed è sede di mostre temporanee e convegni.